RIASSUNTO

La sindrome di Wolfram (WFS) è una malattia rara neurodegenerativa caratterizzata da diabete mellito tipo 1, diabete insipido, atrofia ottica e segni neurologici. Sono stati descritti circa 300 casi e la prevalenza è stimata in 1/160.000. I criteri minimi per la diagnosi della WFS consistono nell'associazione tra il diabete mellito (DM) tipo 1 a esordio giovanile, senza anticorpi, che compare di solito nella prima decade di vita e l'atrofia ottica bilaterale che si evidenzia prima della seconda decade. L'atrofia ottica colpisce solo la visione periferica. Circa il 70-75% dei pazienti sviluppa anche diabete insipido e circa due terzi presentano sordità neurosensoriale di una certa entità, che colpisce le alte frequenze. Altre caratteristiche cliniche riguardano l'atonia delle vie urinarie, l'atassia, la neuropatia periferia, la demenza, i disturbi psichiatrici e/o le crisi epilettiche. Circa il 60% dei pazienti omozigoti affetti presenta episodi di depressione grave o psicosi e mostra aggressività fisica e verbale compulsiva. Circa il 25% dei pazienti è affetto da problemi digestivi (costipazione ricorrente o diarrea). Circa un terzo dei casi presenta una malattia renale. Sono frequenti anche altri disturbi che possono causare il decesso, compresa l'apnea centrale e l'insufficienza respiratoria centrale. Le disfunzioni bulbari possono portare alla morte per polmonite da aspirazione ricorrente. Possono essere presenti anche cardiomiopatia e anemia. È stato anche osservato il ritardo o il blocco dello sviluppo sessuale. La WFS è trasmessa come carattere autosomico recessivo. Sono stati identificati due geni-malattia: WFS1 (4p16.1), che codifica per la Wolframina, localizzata nel reticolo endoplasmico, che svolge un ruolo nell'omeostasi del calcio, e ZCD2 (WFS2), un gene 'zinc finger' altamente conservato (4q22-q24), che codifica per l'ERIS (una piccola proteina intermembrana del reticolo endoplasmico). La mutazione di ZCD2 è stata individuata in tre famiglie di origine Giordana. Le mutazioni di WFS1 sono responsabili della maggior parte dei fenotipi della WFS. Sono state descritte più di 150 mutazioni in diverse popolazioni, per lo più coinvolgenti l'esone 8. Nelle famiglie che presentano una mutazione in WFS1 o WFS2 può essere confermata la diagnosi clinica e possono essere identificati i portatori. La probabilità di ricovero ospedaliero a causa dei disturbi psichiatrici nei portatori eterozigoti delle mutazioni di WFS1 è otto volte maggiore rispetto alla probabilità dei non portatori. Questi soggetti rischiano anche di sviluppare sordità neurosensoriale alle basse frequenze e diabete mellito. È disponibile la diagnosi prenatale molecolare. La diagnosi differenziale si pone con il diabete tipo 1 autoimmune e l'atrofia ottica di Leber o LHON (si veda questo termine). Il trattamento è sintomatico. La presa in carico si basa sullo screening e sul trattamento degli eventuali disturbi associati alla malattia. Si raccomanda lo screening annuale per il diabete, la perdita dell'udito e della vista e la risonanza magnetica. Il DM deve essere trattato con iniezioni giornaliere di insulina e con una dieta controllata. È necessaria la presa in carico del diabete insipido, dell'apnea e dei disturbi urinari (antibioterapia profilattica per le infezioni urinarie). Dato che i disturbi della salute mentale sono comuni in questi pazienti, è necessario lo screening periodico della depressione e degli altri sintomi psichiatrici, per offrire ai pazienti interventi specifici a livello medico, emozionale e psicologico. Di solito, l'evoluzione della malattia porta a morte prematura, spesso a causa di insufficienza respiratoria.