RIASSUNTO

La prevalenza alla nascita di PBD-ZSS è 1/50.000 nel Nord America e 1/500.000 in Giappone. Più della metà dei pazienti con PBD-ZSS presenta NALD-IRD. La NALD esordisce alla nascita o nella prima infanzia, ma può essere talmente sfumata da ritardare la diagnosi fino al periodo tardo-neonatale o alla prima infanzia (o quando si sviluppa la leucodistrofia). Si caratterizza per ipotonia, convulsioni, encefalopatia diffusa, sordità neurosensoriale, neuropatia periferica, lievi dismorfismi facciali (ipertelorismo e porzione media del viso appiattita), ritardo di crescita e grave ritardo dello sviluppo psicomotorio. I segni oculari sono corioretinopatia, displasia del nervo ottico e cataratta. La disfunzione epatica si osserva nei neonati con ittero e, in seguito, talvolta, con episodi di emorragia intracranica da coagulopatia vitamina K-sensibile. Nei bambini più grandi, si possono evidenziare insufficienza surrenalica e calcoli di ossalato di calcio. Le disfunzioni visive e uditive sono progressive ed esitano in cecità e sordità. Nei pazienti allettati possono presentarsi osteoporosi e fratture ossee. La regressione neurologica dipende dalla leucodistrofia, che causa la perdita di alcune abilità acquisite in precedenza, demenza e morte. I PBD-ZSS sono dovuti a mutazioni in uno dei 13 geni PEX che codificano per le perossine. Queste mutazioni causano difetti nella biosintesi dei perossisomi. La diagnosi è sospettata a livello clinico, è confermata dai test biochimici. I livelli plasmatici degli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) sono espressione dei difetti nel metabolismo degli acidi grassi perossisomiali, con elevate concentrazioni plasmatiche di C26:0 e C26:1 e rapporti elevati di C24/C22 e C26/C22. Sono ridotte le concentrazioni dei plasmalogeni C16 e C18 nella membrana eritrocitaria e aumentati i livelli plasmatici di acido pipecolico e degli intermedi degli acidi biliari (THCH e DHCA). È possibile analizzare per sequenziamento i 13 geni PEX. La risonanza magnetica identifica la leucodistrofia, i difetti della migrazione neuronale o altre malformazioni cerebrali. Le diagnosi differenziali si pongono con la sindrome di Usher I e II, altre forme di PBD-ZSS, difetti enzimatici isolati della beta-ossidazione degli acidi grassi nei perossisomi e patologie con grave ipotonia, convulsioni neonatali, disfunzione epatica o leucodistrofia. L'adrenoleucodistrofia legata all'X non va confusa con NALD. Sulle colture di amniociti o sui villi coriali è possibile effettuare lo screening prenatale dei VLCFA e analizzare la sintesi dei plasmalogeni. Se sono stati caratterizzati gli alleli correlati alla malattia nei genitori, è possibile la diagnosi prenatale molecolare e genetica preimpianto. È trasmessa come carattere autosomico recessivo. È indicata la consulenza genetica. Non esiste una terapia risolutiva. Il trattamento è sintomatico. La cataratta va corretta nella prima infanzia e vanno utilizzati gli occhiali per correggere la vista. Devono essere forniti impianti cocleari, quando la sordità è profonda, e protesi acustiche per l'ipoacusia. La coagulopatia epatica può essere trattata con vitamina K, mentre una terapia con acidi biliare può migliorare la funzione epatica. La sonda gastrostomica consente un adeguato apporto calorico. I cibi ricchi di acido fitanico (latte vaccino) devono essere limitati. Può essere somministrato l'acido docosaesaenoico. Le convulsioni vanno trattate con farmaci epilettici standard. È necessario un follow-up a vita per monitorare le alterazioni uditive, visive ed epatiche. La prognosi è sfavorevole e la maggior parte dei pazienti muore nel periodo neonatale o nella prima infanzia. Alcuni sopravvivono fino all'adolescenza.

SCHEDA ORPHANET