RIASSUNTO

L'alcaptonuria è una malattia metabolica caratterizzata dall'accumulo di acido omogentisico (HGA) e del suo prodotto di ossidazione, l'acido benzochinone acetico (BQA), in diversi tessuti (come la cartilagine e il tessuto connettivo) e nei liquidi del corpo (urine, sudore), che provoca una colorazione scura delle urine esposte all'aria, una colorazione grigia-blu delle sclere degli occhi e dell'elice dell'orecchio (ocronosi) ed una malattia articolare invalidante delle articolazioni assiali e periferiche (artropatia ocronotica).

A livello mondiale, la prevalenza alla nascita è stimata in circa 1/111.000-1.000.000. La maggior parte dei pazienti è asintomatica e ignora la propria condizione fino all'età adulta; tuttavia, l'aciduria omogentisica può essere già rilevata nella prima infanzia (pannolini tinti di urina scura). Dopo i 30 anni, compare una pigmentazione anomala delle sclere e della cute che ricopre le cartilagini, e compaiono i sintomi muscolo-scheletrici, come il dolore e la rigidità alla schiena. Le grandi articolazioni periferiche sono interessate molti anni dopo le alterazioni al rachide e spesso sono causa di artropatie allo stadio terminale. L'artropatia periferica ocronotica è di solito di natura degenerativa. A partire dalla quarta decade, la mobilità articolare è ridotta. Può essere presente anchilosi. Sono inoltre possibili fratture vertebrali e delle ossa lunghe. Possono coesistere complicazioni urogenitali (calcolosi renale, vescicale, prostatica) e cardiache (valvulite mitralica, aritmie) e insufficienza respiratoria da coinvolgimento muscolo-scheletrico. I pazienti sono omozigoti o eterozigoti composti per le mutazioni con perdita di funzione (più di 120 varianti descritte a livello mondiale) del gene HGD (3q), che codifica per l'omongetisato 1,2-diossigenasi, un enzima della via catabolica della fenilalanina e della tirosina. La mancata degradazione dell'acido omogentisico ne causa un accumulo. Il danno tissutale è dovuto al deposito di un pigmento simil-melaninico, una forma polimerizzata dell'BQA, che ha una forte affinità per il tessuto connettivo. Questo pigmento scatena numerose reazioni di ossidoriduzione e causa la produzione di radicali liberi, provocando ulteriori danni al tessuto connettivo. La diagnosi viene sospettata in base all'esame clinico e ai livelli di HGA rilevati nelle urine con la spettroscopia di massa-cromatografia in fase gassosa. Dato che molti pazienti non presentano urine scure, si raccomanda di valutare l'HGA in tutti i pazienti che mostrano un'osteoartrite sulle radiografie. Le radiografie della colonna vertebrale mostrano una degenerazione dei dischi associata a calcificazione densa, in particolare nel tratto lombare. La diagnosi viene confermata dall'analisi genetica. La diagnosi differenziale si pone con la porfiria intermittente acuta, l'artrite reumatoide, la spondilite anchilosante (si veda questo termine) e l'osteoartrite. La trasmissione è autosomica recessiva. I familiari dovrebbe essere indirizzati alla consulenza genetica. La terapia è palliativa. Le restrizioni dietetiche (dieta ipoproteica) portano benefici, ma la compliance è spesso limitata. La terapia medica (paracetamolo, farmaci antinfiammatori non steroidei) associata alla fisioterapia aiuta ad attenuare il dolore e a migliorare l'estensione del movimento delle articolazioni. I pazienti più anziani possono necessitare della rimozione o della fusione chirurgica dei dischi lombari. Può essere necessaria la sostituzione dell'articolazione dell'anca o del ginocchio. Sono state elaborate strategie teraupetiche basate sulla modificazione della via alterata della fenilalanina-tirosina (ad es. il nitisone). Tuttavia, devono ancora essere stabilite l'efficacia e la sicurezza a lungo termine del farmaco. Altri possibili approcci mirano ad analizzare gli effetti delle biomolecole antiossidanti nella prevenzione della conversione dell'HGA in BQA (ad es. la N-acetilcisteina). Tuttavia, non sono risultati soddisfacenti i tentativi basati sull'impiego della vitamina C. Le aspettative di vita non sono significativamente ridotte, ma si osserva un declino funzionale progressivo e costante associato alla perdità di mobilità; i pazienti spesso ricorrono agli ausili medici (stampelle, sedia a rotelle). Le complicazioni cardiache sono spesso potenzialmente letali e possono peggiorare la prognosi.

SCHEDA ORPHANET