RIASSUNTO

La sindrome di Alpers è una cerebro-epatopatia dovuta alla deplezione del DNA mitocondriale durante lo sviluppo. È caratterizzata dalla triade clinica regressione psicomotoria, epilessia e epatopatia. L'incidenza alla nascita è tra 1/100.000 e 1/250.000. I pazienti alla nascita sono asintomatici e hanno uno sviluppo normale per settimane o anni, prima della comparsa della sintomatologia. Nell'80% dei casi i sintomi si manifestano nei primi 2 anni di vita, mentre nel 20% dei casi tra i 2 e i 25 anni. I primi sintomi comprendono l'ipoglicemia a digiuno dovuta a un'epatopatia, il ritardo di crescita, l'encefalopatia infettiva, la spasticità, le mioclonie, l'epilessia focale, lo stato epilettico o l'insufficienza epatica fulminante. Nel 25% dei casi si osserva una cecità corticale con la progressione della malattia. Insorgono dismotilità gastrointestinale e cardiomiopatia. La regressione psicomotoria è episodica e si associa alle infezioni intercorrenti. Le crisi epilettiche di tipo misto sono difficilmente controllabili. Comprendono crisi generalizzate, parziali e/o atoniche, spesso con caratteristiche focali, di epilessia parziale continua (EPC) e/o mioclonie. Sono stati osservati fenotipi 'Alpers-simili' senza epatopatia e clinicamente eterogenei. La trasmissione è autosomica recessiva. Il 90% dei casi con fenotipo classico e meno di 1/3 dei casi con fenotipo 'Alpers-simile' sono dovuti a mutazioni nel gene POLG che codifica per la DNA polimerasi gamma mitocondriale. La diagnosi precoce è difficile in quanto i sintomi non compaiono tutti insieme e la loro successione non è patognomonica. La risonanza magnetica (RM) cerebrale, normale prima della malattia, in seguito rivela una riduzione del volume cerebrale. La RM in diffusione (DWI) mostra un aspetto a tratti asimmetrico della corteccia, dei gangli della base, del talamo e del cervelletto. Spesso è interessata la corteccia occipitale. La RM spettroscopica (MRS) cerebrale rileva un aumento focale del lattato e una riduzione dell'N-acetil aspartato (NAA). I livelli proteici nel liquido cerebro-spinale (LCS) sono elevati. Il lattato nel sangue nel LCS è aumentato. All'inizio l'epatopatia è lieve. È comune un aumento cronico delle transaminasi, di 2-3 volte rispetto al valore normale. La cirrosi micronodulare evolve con la comparsa di noduli rigenerativi, proliferazione dei dotti biliari e steatosi microvescicolare. Sono presenti altre alterazioni istologiche epatiche. Si manifesta un'insufficienza epatica. L'analisi di elezione per la conferma della diagnosi clinica è la ricerca di mutazioni nel gene POLG. Sia lo studio quantitativo del DNA mitocondriale (mtDNA) per la ricerca di una deplezione del mtDNA, che lo studio delle alterazioni biochimiche della catena respiratoria mitocondriale, non sono alterati all'inizio della malattia e perciò non sono utili per la diagnosi precoce della malattia. La diagnosi prenatale è possibile nelle coppie con un precedente figlio affetto, in cui sia stata identificata una mutazione di POLG. La terapia è sintomatica. Gli antiepilettici sono indicati per il trattamento delle crisi epilettiche, anche se l'acido valproico può causare o peggiorare l'epatopatia ed è controindicato nei casi di sospetta sindrome di Alpers. In presenza di un'insufficienza epatica, il trapianto di fegato è controindicato, poiché il soggetto muore per un'encefalopatia progressiva. Al momento non è nota l'efficacia della terapia con i cofattori mitocondriali, come CoQ10, i preparati di vitamina B, L-carnitina e creatina. La fisioterapia, evitare gli ambienti in cui si possono propagare le infezioni respiratorie comuni infantili, non digiunare per prevenire l'ipoglicemia e una nutrizione appropriata aiutano a attenuare i sintomi e a ridurre la frequenza degli episodi neurodegenerativi, ma non sembrano in grado di migliorare la prognosi generale, che è grave. La morte sopraggiunge tra 2 mesi e 15 anni dopo la diagnosi.

SCHEDA ORPHANET