RIASSUNTO

La sindrome di Coffin-Lowry (CLS) è una rara malattia genetica neurologica, caratterizzata da ritardo psicomotorio e della crescita, dismorfismi facciali, anomalie delle dita e deformazioni scheletriche progressive.

La prevalenza esatta non è nota, ma è stimata in 1/50.000-1/100.000. Nei maschi la malattia si esprime di solito in forma moderata-grave, mentre nelle femmine portatrici i sintomi della malattia sono lievi (si veda la sindrome di Coffin-Lowry nelle femmine portatrici). Sono stati descritti obesità, disturbi psichiatrici ed epilessia. Nonostante i sintomi clinici di solito siano gravi nei maschi, è stata descritta una certa variabilità. Nei pazienti giovani, le caratteristiche fisiche sono in genere lievi e aspecifiche. I neonati maschi affetti presentano spesso ipotonia e iperlassità articolare con parametri di crescita nei limiti della norma. Le dita tozze e affusolate costituiscono un importante criterio diagnostico e possono essere presenti già alla nascita. Le anomalie facciali (ipertelorismo, bozze frontali prominenti, labbra carnose) diventano evidenti nella prima infanzia. Tuttavia, la facies tipica si evidenzia di solito prima del 2° anno con un'accentuazione dell'aspetto grossolano (progressiva prominenza della glabella e protrusione delle labbra). Il ritardo psicomotorio e della crescita sono più visibili nei primi anni. Altri segni precoci sono l'ipoacusia neurosensoriale a la microcefalia. I dismorfismi facciali caratteristici nei maschi adulti comprendono la fronte prominente, l'ipertelorismo oculare, le rime palpebrali rivolte verso il basso, l'epicanto, le orecchie grandi e prominenti, le labbra carnose ed anteverse, il setto nasale ispessito con le narici anteverse. Le caratteristiche orodentali comprendono il palato stretto e alto, il solco linguale mediano, l'ipodontia con incisivi a forma di "molletta". I pazienti presentano mani molli e iperestensibili, con cute e articolazioni lasse e dita tozze e affusolate. Le malformazioni scheletriche compaiono gradualmente nella maggior parte dei casi e comprendono il ritardo dello sviluppo delle ossa, la cifosi/scoliosi e il torace carenato o escavato. Il deficit cognitivo e il ritardo dello sviluppo del linguaggio sono frequenti, ma di grado variabile. Altri sintomi meno comuni sono le crisi epilettiche e la sordità neurosensoriale, che può essere grave. Sono comuni gli episodi di caduta improvvisa. Un coinvolgimento cardiaco è stato descritto nel 15% dei casi. La CLS è causata dalle mutazioni nel gene RPS6KA3 (Xp22.2-p22.1), che codifica per un fattore di crescita attivato dalla proteinchinasi RSK2. Le mutazioni del gene RPS6KA3 sono molto eterogenee e comportano una perdita dell'attività fosfotrasferasica della chinasi RSK2. La diagnosi di solito si basa sui segni clinici e sulle caratteristiche radiologiche (iperostosi cranica, forma irregolare dei corpi e delle lamine vertebrali, età ossea ritardata, pseudoepifisi metacarpali, e alterazioni della struttura delle falangi distali). L'analisi molecolare del gene RPS6KA3 può essere utilizzata per la diagnosi precoce. La diagnosi differenziale si pone con la sindrome alfa talassemia-ritardo mentale, le sindromi di Borjeson-Forssman-Lehmann, FG, Williams e Pitt-Hopkins. Sono disponibili per le famiglie a rischio la diagnosi prenatale e il test per il portatore nelle gravidanze a rischio. La CLS è trasmessa come carattere semidominante legato all'X. Circa il 70-80 % dei pazienti ha una storia familiare negativa, mentre il 20-30 % ha più di un familiare affetto. Si raccomanda la consulenza genetica. La diagnosi precoce è essenziale per una presa in carico appropriata che comprenda visite periodiche odontostomatologiche, valutazioni audiologiche e cardiologiche annuali. Non è disponibile nessun trattamento specifico. La prognosi è poco buona, ma dipende dalla gravità della malattia.

SCHEDA ORPHANET